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醋柳总黄酮治疗缺血性心脏病随机对照实验

醋柳黄酮临床研究协作组
章茂顺¹ 王家良¹ 张泰怀 ¹ 王世蓉¹ 程远伦¹ 林肖云 ² 李维礼³
王喜桂⁴ 陈定坤⁵ 刘茂松⁶ 张必玉⁷ 杨宗锐⁸ 丁燕⁹

内容提要: 本文采用随机双盲对照试验，研究醋柳总黄酮与消心痛治疗缺血性心脏病的疗效。结果表明，在心绞痛完全消失、心功能改善及缺血性心电图恢复等方面，醋柳总黄酮的疗效优于消心痛。这可能与醋柳总黄酮具有增加冠状动脉及心肌营养血流量、降低心肌氧耗、抑制血小板聚集等作用有关。

醋柳总黄酮系从野生植物醋柳(Hippophae rhamnoides)果实中提取，含有七种黄酮的一组化合物，其中含量较高的为异鼠李素(Isorhamnetin)及槲皮素（Quercetin）^[1]。凯发k8国际自1977年起开展对醋柳总黄酮的实验及临床研究，已初步证明其对缺血性心脏病确有疗效^[2]，本协作组于1982年6月起至1984年10月止，在成都、重庆、内江三市的9所医院中进行了扩大应用，结果如下。

临床资料

1. 对象：本组共收治缺血性心脏病患者128例，男76例，女52例；平均年龄56.7（38~72）岁。入院前，全部患者均有心绞痛发作，同时伴有休息或负荷心电图异常，符合缺血性心脏病诊断标准^[3]。其中5例有陈旧性心肌梗塞，1例为亚急性心肌梗塞。

2. 实验设计方案：采用随机双盲对照实验方案，分为治疗组（即醋柳总黄酮组，简称黄酮组）和对照组（即消心痛组）两组，按治疗组与对照组2：1之比，依患者入院先后随机进入两组。黄酮组共84例，消心痛组共44例，疗程3个月。

入院最初7—10天为实验前观察期，除服用维生素B₁及C外，停用其他一切药物，包括降压及扩冠药物。少数患者在观察期及实验初期心绞痛发作难忍时，仅临时舌下含化硝酸甘油片或消心痛片。进入实验期，治疗组给予醋柳总黄酮每日3次，每次10mg，对照组给予消心痛每日3次，每次10mg。两种药物均制成外观相同的黄色糖衣口服片，行双盲法治疗。

全部患者于治疗前、治疗1个半月及疗程终结后作血脂、肝功、肾功、血象、心电图等检查。治疗前负荷心电图阳性者，治疗后再作负荷心电图检查（包括双倍二级梯、活动平板及踏车）以资比较，并作好临床观察记录。

3.心电图疗效评价：由三位心血管病专科医师，依照《冠心病、心绞痛及心电图疗效评参考价标准》^[4]对心电图进行盲法评定。

结果

1. 对心绞痛的疗效：在住院后的试验前观察期间，心绞痛自行缓解25例，其中黄酮组12例，消心痛组13例。进入实验研究组期时，有心绞痛者共103例，其中黄酮组72例，消心痛组31例。治疗结果见表1。黄酮组缓解心绞痛总有效率为94.4%，消心痛组为87.1%，两组比较差异不显著（p>0.05）。而在心绞痛完全消失方面，黄酮组为79.2%，消心痛组仅为54.8%，两组差异显著（P<0.05）。后者表明醋柳总黄酮优于消心痛。

表1 对心绞痛疗效比较

组别	完全消失		单纯缓解		无效		总有效率
组别	例数	%	例数	%	例数	%	%
黄酮组（72例）消心痛组（31例）	57 17	79.2 54.8	11 10	15.3 32.3	4 4	5.5 12.9	94.4 87.1

心绞痛平均缓解的时间：黄酮组为8.8(1~60)天，消心痛组9

（1~65）天。心绞痛平均消失时间：黄酮组为22.4(2~70)天，消心痛组为16（1~60）天。以上表明两种口服药物显效时间均较缓慢。

2. 对心功能改善的疗效：全组有心功能^[5]记录者共有87例。黄酮组61例,心功能改善53例,有效率86.9%,多数由心功Ⅱ级改善至Ⅰ级,有5例由Ⅲ级改善至Ⅱ级,1例由Ⅲ级改善至Ⅰ级。消心痛组26例,心功改善者仅15例,有效率57.7%。两组差异极显著(P<0.01),表明在心功能改善方面,醋柳总黄酮也优于消心痛。

3. 对缺血性心电图疗效比较：于住院后的试验前观察期间,缺血性心电图恢复正常者10例,两组各5例。进入实际研究期时,有缺血性心电图改变共118例,除1例心电图资料不完整未予统计外,实际完成者共117例,其中醋柳黄酮组78例,消心痛组39例,结果见表2。总有效率,黄酮组为71.8%,消心痛组为35.9%,差异极显著(P<0.01)。

作消息时心电图检查,黄酮组有效率为67.3%,消心痛组36.7%, 两者差异极显著(P<0.01)。负荷心电图检查,黄酮组有效率为82.6%,消心痛组为33.3%,经直接概率法检验,差异显著(P=0.02)。表明醋柳总黄酮在改善心肌缺血性心电图变化方面优于消心痛。

表2 缺血性心电图疗效比较

疗效	休息时心电图		负荷心电图
疗效	黄酮组	消心痛组	黄酮组	消心痛组
显效改善无效加重	13 24 16 2	5 6 16 3	8 11 3 1	2 1 5 1
合计	55	30	23	9
有效率%	67.3	36.7	82.6	33.3

4. 对高脂血症的影响: 全组病例共有高脂血症(甘油三酯>160mg%,胆固醇>230mg%)57例。其中单项甘油三酯增高者17例,单项胆固醇增高者30例,两者均高者10例。经治后,醋柳总黄酮及消心痛均有降低胆固醇效果(F值分别为5.9及8.22,P<0.01),而对甘油三酯却无明显的影响.鉴于在整个治疗过程中饮食并未严格控制,其降脂效果,尚待进一步探讨。

5. 对血压的影响：醋柳总黄酮和消心痛对正常血压无降压作用用药前，黄酮组血压高于正常组11例，治疗结束后8例血压降至正常，3例无效。消心痛组治疗前血压高于正常者5例，治疗后3例降至正常，2例无效。因例数太少尚需继续观察。

6. 临床症状的改善：治疗前,多数患者分别有心悸、气短、胸闷、头昏、乏力、睡眠差,治疗后均有明显好转(表3),但两组差异不显著(P>0.05)。其中有3例患者在用消心痛治疗过程中症状不缓解,改服醋柳总黄酮后症状改善。

表3 药物对主要临床症状的影响

组别		心悸		气短		胸闷		头昏		乏力		睡眠差
组别		消失	无效	消失	无效	消失	无效	消失	无效	消失	无效	消失	无效
黄酮组	例数 %	39 88.6	5 11.4	30 81.1	7 18.9	38 65.5	20 34.5	30 78.9	8 21.1	27 79.4	7 20.6	16 72.7	6 27.3
消心痛组	例数 %	17 73.9	6 26.1	10 66.7	5 33.3	20 71.4	8 28.6	18 85.7	3 14.3	14 87.5	2 12.5	3 50.0	3 50.0

7. 全部患者均作肝、肾功能检查。两组各有5例于治疗后单项硫酸锌浊度轻度升高。而黄酮组治疗前有3例硫酸锌浊度增高者,治疗后降至正常;消心痛组治疗前1例增高,治疗后正常。其他肝功能指标(包括麝香草酚浊度、白蛋白、球蛋白、谷丙转氨酶)均无异常变化。

治疗前黄酮组有6例BUN增高(1例达42.5mg%),治疗后均下降,4例恢复正常。消心痛组治疗前4例BUN轻度增高，治疗后全部恢复正常。上述结果表明,两种药物对肝,肾功能均无损害。

讨论

黄酮类化合物应用于临床已有数十年的历史。早在1936年,Rusynyak和Szent-Gyorgyi 就发现周期性静脉注射“生物黄酮类化合物,在2周内恢复了正常毛细血管的张力.”。以后相继有人报道不同黄酮化合物可以改变毛细血管渗透性。Garbor还指出:黄酮类化合物的有益效果,常在长达一个月或更长时间的治疗之后才显示出来^[6]。本世纪70年代,国内也报道了使用含黄酮成分的中药(毛冬青、葛根)治疗心血管疾病,并有一定疗效。

口服消心痛(Isosorbide dinitrate)系长效硝酸盐制剂,有直接扩张血管的作用,目前仍用于治疗缺血性心脏病^[7,8]。本文对比了醋柳总黄酮与消心痛治疗缺血性心脏病的疗效,发现醋柳总黄酮在缓解心绞痛完全消失、缺血性心电图的恢复，以及心功能改善等方面显示了较消心痛为优的临床疗效，同时发现醋柳黄酮缓解心绞痛显效时间缓慢，与文献报告相符合^[2,6],表明醋柳总黄酮可能有着不同于消心痛的药理机制。

自本世纪50年代起,华西医科大学开始了醋柳的研究工作,70年代初发现醋柳果汁有明显降血脂效果,70年代后期从醋柳果实中提取出黄酮类化合物。经实验研究证实,醋柳总黄酮能明显增加实验动物冠脉血流量及心肌营养血流量,同时能明显降低心肌耗氧量,对缺血性心肌具有很好的保护作用，对血小板聚集也有抑制作用，这可以解释醋柳总黄酮对缺血性心脏病有较好疗效的部分原因，其确实的作用机制尚待进一步阐明。

本实验研究未发现醋柳总黄酮有何毒、副作用，因此临床使用是安全的，建议推广在临床试用，以便作出最后评价。

1、华西医科大学附属第一医院

2、中国人民解放军成都空军总医院

3、成都市第二人民医院

4、成都市第一人民医院

5、重庆市第一人民医院

6、华西医科大学附属第二人民医院

7、成都363医院

8、重庆市第四人民医院

9、内江专区人民医院

参考文献

[1] 肖蓉，等.醋柳黄酮甙元的测定.四川医学院学报1982；13：1.