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当飞利肝宁胶囊治疗乙型肝炎的药理学研究 <一> ：当飞利肝宁胶囊对四氯化碳致大鼠慢性肝损害的保护作用

李克敏  周歧新   高丽佳   李华 廖红
(重庆医科大学药理教研室  重庆  400046)
 
提要     四氯化碳(CCl4)致大鼠慢性肝损害，用当飞利肝宁胶囊（肝勃宁胶囊---DF）2.31，0.77，0.26g/kg分别给大鼠每天1次ig，连续45天。经病理学检查显示能减轻肝纤维化程度，肝脂肪变、嗜酸性坏死发生率明显减少；血清总蛋白量增高，SGPT、SGOT、唾液酸浓度、羟脯氨酸含量下降。结果表明当飞利肝宁胶囊对CCl4致大鼠慢性肝损害有一定保护作用。

关键词   当飞利肝宁；CCl4；SGPT；SGOT；唾液酸；羟脯氨酸；肝损害

    当飞利肝宁胶囊由当药（Swertia pseudochinensis Hara.）提取物和水飞蓟（Silybum marianum L. Gaertn）提取物配伍而成。本实验研究当飞利肝宁胶囊对CCl4致大鼠慢性肝损害的影响。
 
1.材料与方法
1.1  实验动物  Ⅰ级Wistar大鼠体重190-240g，雌雄兼有，由重庆医科大学实验动物中心提供，合格证号 24031045。
1.2  药品与试剂  当飞利肝宁胶囊原粉由凯发·k8(国际) - 官方网站提供，批号970401。联苯双酯（BPDL）为浙江温岭制药厂产品，批号961111。CCl4为武汉长江化工厂产品，批号890201。橄榄油为北京芳草医药研制公司产品，批号910315。
1.3  实验方法   大鼠按体重分为6组：（1）组正常对照ig橄榄油5ml/kg，（2）～（6）组ig 5% CCl4橄榄油溶液5ml/kg，均每3天1次，共15次，并以5%乙醇代水任其饮用，同时用以下药物治疗：第（1）、（2）组每天ig 0.5% CMC混悬液10ml/kg；第（3）组每天igBPDL与0.5%CMC混悬液50 mg/kg；第（4）、（5）、（6）组分别ig当飞利肝宁0.26g/kg、0.77g/kg、2.31g/kg与0.5%CMC混悬液，连续45天。于第46天断头处死大鼠，取血清测定肝功能生化指标及唾液酸浓度，取肝组织测羟脯氨酸含量，并作病理切片检查。
 
2 .结果
2.1 当飞利肝宁胶囊对CCl4致大鼠慢性肝损害的影响
    肝组织病理学检查表明，正常对照组肝小叶结构完整，清晰，无假小叶生成，无肝细胞坏死及脂肪变。CCl4慢性肝损害组出现典型肝硬化改变，表现为肝纤维组织增生，假小叶形成（100%），假小叶内肝细胞呈不同程度水样变及浊肿、肝细胞脂肪变（91%）及嗜酸性坏死（100%）。当飞利肝宁各剂量治疗组虽有相似肝硬化改变，但肝纤维化程度较轻，尤其降低肝脂肪变发生率（8～23%）。大、中剂量组还降低肝嗜酸性坏死率（46～75%）。BPDL亦有类似当飞利肝宁胶囊的对抗CCl4致慢性肝损害作用。但对肝嗜酸性坏死无保护作用，见表1。
 
2.2   当飞利肝宁胶囊对CCl4致大鼠慢性肝损害肝功能的影响
    以日立7150型全自动生化分析仪测定各组大鼠肝功能变化，结果正常对照组肝功能各项生化指标均在正常范围内，CCl4慢性肝损害组血清总蛋白明显下降，总胆红素、SGPT明显增高，白球蛋白比例、直接胆红素和SGOT亦有一定增加但无显著性。当飞利肝宁胶囊大、中剂量分别能明显增加总蛋白量和明显降低SGPT，对白球蛋白比例、SGOT也均有降低趋势但无显著性。当飞利肝宁胶囊小剂量组对以上各指标虽有一定影响但无显著性，而BPDL组亦只能明显升高总蛋白量和降低SGPT。值得注意的是，无论是BPDL或当飞利肝宁均无显著降低总胆红素和直接胆红素的作用，见表2。
 
表1  DF对CCl4致大鼠慢性肝损害作用的病理观察
组别
剂量(g/kg)
n
假小叶形成(%)
浊肿 (%)
水样变(%)
脂肪变(%)
嗜酸性坏死(%)
正常
 
11
0
0
0
0
0
CCl4
 
11
11/11(100)
3/11(27)
9/11(82)
10/11(91)
11/11(100)
BPDL
0.05
8
6/8(75)
8/8(100)
4/8(50)
4/8(50)
8/8(100)
DF
0.26
12
10/12(83)
8/12(67)
11/12(92)
1/12(8)
9/12(75)
DF
0.77
13
11/13(85)
13/13(100)
8/13(62)
3/13(23)
6/13(46)
DF
2.31
11
10/11(91)
11/11(100)
10/11(91)
2/11(18)
10/11(91)

表2  DF对CCl4致大鼠慢性肝损害肝功能的影响（x±s，n=7～13）

组别
剂量
(g/kg)
总蛋白
（g/l）
白蛋白（g/l）
A/G
总胆红素(umol/l)
直接胆红素(umol/l)
GOT（u/l）
GPT(u/l)
正常
 
78.3±3.0
32.4±3.1
0.7±0.1
1.5±1.2
0.5±0.8
248.0±92.0
60.0±14.5
CCl4
 
73.0±3.4*
30.5±2.4
0.8±0.1
3.2±1.6
1.3±0.8
329.0±119.1
13.5±36.6**
BPDL
0.05
78.7±5.2
29.3±4.6
0.6±0.1
2.2±1.8
0.8±0.5
238.0±45.9
68.3±12.7##
DF
0.26
76.1±4.3
30.2±2.5
0.7±0.1
3.5±1.9
1.3±0.8
275.8±125.8
84.8±37.7
DF
0.77
74.3±3.7
30.4±2.8
0.7±0.1
2.8±1.1
1.0±0.6
252.8±65.5
81.8±22.1#
DF
2.31
76.8±4.0#
30.3±2.5
0.7±0.1
3.4±1.7
1.3±0.9
305.7±117.6
86.8±29.5

 

 

与正常组对照相比*P < 0.05，**P < 0.01；与CCl4肝损害组相比#P < 0.05，##P < 0.01

2.3   当飞利肝宁胶囊对CCl4致大鼠慢性肝损害的肝羟脯氨酸和唾液酸含量的影响   

肝羟脯氨酸和唾液酸含量增加是肝纤维细胞增殖旺盛的重要标志。正常对照组二者含量均在正常范围内，而CCl4慢性肝损害组羟脯氨酸含量和唾液酸浓度明显增高。当飞利肝宁胶囊各剂量组与BPDL治疗组结果相似，均能显著减少CCl4肝损害大鼠的肝羟脯氨酸含量和唾液酸浓度，见表3。

   表3  DF对CCl4致慢性肝损害大鼠肝羟脯氨酸含量及血溶唾液酸浓度的影响（x±s ）

 

组别
剂量
（g/kg）
羟脯氨酸含量
血清唾液酸含量
n
（ug/g肝重量）
n
(ug/ml)
正常
 
10
1.73±0.39
9
337.49±49.35
CCl4
 
11
3.59±0.93**
11
937.77±87.80**
BPDL
0.05
7
2.13±0.53##
7
619.04±66.84##
DF
0.26
12
2.78±0.63#
12
639.0±74.64##
DF
0.77
13
2.24±0.48##
13
621.48±76.56##
DF
2.31
9
1.89±0.85##
11
679.36±101.90##

 

与正常组对照相比**P < 0.01; 与CCl4肝损害组相比#P < 0.05，##P < 0.01
 
3   讨论
    CCl4慢性肝损害系由于CCl4在肝细胞内产生三氯甲基自由基.CCl3，并引起脂质的过氧化，使肝细胞坏死，肝功能衰竭。乙醇慢性中毒可引起脂质代谢障碍，肝细胞脂肪变。本实验用CCl4每3天1次ig，每天用5%乙醇作为饮水，可加速大鼠慢性肝损害模型形成。当飞利肝宁各剂量组能减轻CCl4致大鼠慢性肝纤维化程度、肝脂肪变及嗜酸性肝坏死发生率，并使肝功能的部分指标有所改善。尤其当飞利肝宁胶囊大剂量组使血清总蛋白明显升高，中剂量组使SGPT明显下降，三剂量组均使唾液酸浓度及肝羟脯氨酸含量显著下降。BPDL组也有显著降低SGPT的作用，但对血清总蛋白及其他指标无显著影响。BPDL亦有类似当飞利肝宁胶囊的对抗CCl4致肝损伤的作用，但对嗜酸性肝坏死无保护作用，对抗肝脂肪变的作用亦不如当飞利肝宁胶囊。本实验室测得当飞利肝宁胶囊对小鼠的LD50  ig 1日最大耐受量>32g/kg，本实验所用当飞利肝宁胶囊剂量离小鼠最大耐受量相差甚远，有一定保护CCl4所致肝纤维化、脂肪变和肝细胞坏死的作用，对受损的肝细胞亦有一定改善，与当飞利肝宁胶囊临床治疗急慢性肝炎疗效一致。
 
参考文献
1. Siegers CP, et al. Hepatoprotection by melotilate against carbon terrachloride-alcobol induced liver fibrosis. Agents and Action,1986;8(5):620
2. 王毓三,等.血清唾液酸的硫代巴比妥酸法测定.临床检验杂志,1984;2(3):118
3. 郑少雄,等.血尿羟脯氨酸测定方法的改进.中华医学检验杂志,1983;6(3):133
4. Jamall IS, er al. A simple method to determine nanogrem levels of 4-hydroxyproline in biological  tissue.  Analytic Biochem,1981;112:70
5. 胡若琪,等.獐牙菜甙对实验性大鼠病理形态学的影响.云南医学院学报,1991;14（1）:35
6. 林原,等.龙胆苦甙对四氯化碳、扑热息痛毒性的保护作用.大连医学院学报,1991;13（3）:63

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